Manipulação de Formas Farmacêuticas Semi-Sólidas e Líquidas com Tretinoína

A tretinoína (sinonímia: ácido retinóico, vitamina A ácida e ácido retinóico) é um derivado da vitamina A e se apresenta como pó cristalino amarelo ou laranja claro. A tretinoína (C20H28O2; PM=300,4) é praticamente insolúvel em água e pouco solúvel em álcool.

A tretinoína é muito sensível à luz, ao calor e ao ar; sendo facilmente oxidável. Consequentemente, a tretinoína matéria-prima deve ser armazenada sob atmosfera de gás inerte (ex. atmosfera de nitrogênio), em temperatura inferior a 25oC. Uma vez aberta a embalagem de tretinoína (matéria-prima), o pó remanescente deverá ser usado o mais breve possível (USP, 1999; Parfitt, 1999).

Produtos à base de tretinoína devem ser embalados em recipientes hermeticamente fechados, fotoresistentes (ex. bisnaga de alumínio revestido para preparações semi-sólidas, frasco de vidro âmbar para preparações líquidas) e armazenado em temperatura ambiente controlada, protegidos da luz e do congelamento (Trissel, 2000). Os produtos à base de tretinoína devem ser acrescidos de antioxidante para sistema oleoso, como por exemplo, do B.H.T. (butilhidroxitolueno) na concentração usual de 0,05%.

Indicações Terapêuticas

Tem ação queratolítica e esfoliante, nas concentrações de 0,01 a 0,1%. É tradicionalmente usada no tratamento da acne, para acelerar o "turnover" da epiderme e prevenir a formação de comedões. Também é usado no tratamento de hiperqueratoses. Em alopecias, é usado principalmente associado ao minoxidil, com a finalidade de aumentar a absorção deste. Como a tretinoína produz eritema, descamação e é fotossensibilizante, deve ser usado à noite. Durante o dia, recomenda-se o uso de fotoprotetores. O ajuste da concentração do ácido retinóico nas formulações vai depender da resposta terapêutica obtida. Desta forma, recomenda-se iniciar o tratamento com a menor concentração usual, aumentando gradativamente, se necessário.

Para o tratamento da acne, não se deve associar a tretinoína e o peróxido de benzoíla na mesma formulação, uma vez que o primeiro é oxidado pelo segundo. No caso de se optar por um tratamento com essas duas substâncias, pode ser feito alternando-se um creme com ácido retinóico à noite, com um gel de peróxido de benzoíla durante o dia.

O seu uso em cosmiatria vem da observação de pacientes em tratamento de acne, com tretinoína, em que após certo tempo a pele se apresentava mais macia e menos enrrugada, apesar da vermelhidão e irritação causadas pela tretinoína. Desde então, numerosas observações vem sendo feitas com o uso da tretinoína a 0,05%, para redução de rugas e linhas de expressão, para a prevenção do envelhecimento cutâneo e para o tratamento da pele danificada pelo sol. Nessas observações, verificou-se melhoras nas características da pele, diminuição da queratose actínica, dispersão mais uniforme dos grânulos de melanina, formação de novas fibras de colágeno na derme, aumento do fluxo sanguíneo e aumento da permeabilidade da epiderme. Nocaso de rugas, o efeito mais evidente foi constatado em rugas finas e em linhas de expressão.

Exemplos de Formulações

Acne
1. Loção Cremosa com Tretinoína
Tretinoína - 0,05%
Drieline - 2%
Loção Cremosa qsp. - 60mL

2. Gel com Tretinoína e Bisabolol
Tretinoína - 0,025%
Alfa Bisabolol - 1%
Gel de Carbopol qsp. - 50g

3. Creme com Tretinoína e Polyolprepolymer 2
Tretinoína - 0,05%
PP 2 - 2%
Creme Hidratante qsp. - 50g

Modo de Usar: aplicar à noite nas regiões afetadas, com cuidado para não atingir as mucosas dos olhos, nariz e boca. Recomenda-se o uso de bloqueadores solares durante o dia. Nas primeiras semanas de tratamento pode eventualmente ocorrer uma exacerbação temporária da acne, o que deve implicar em suspensão do tratamento. O seu uso não deve ser prolongado além de 2 ou 3 meses.

Alopecias
1.Loção com Minoxidil e Tretinoína
Minoxidil - 2%
Tretinoína - 0,02%
Propilenoglicol - 10%
Álcool Isopropílico qsp. - 60mL

Modo de Usar: aplicar no couro cabeludo 2 a 3 vezes ao dia, com massagem suave.

Anti-Rugas, Cosmiatria
1. Creme com Tretinoína
Tretinoína - 0,01 a 0,05%
Creme Excipiente qsp. - 50g

2. Gel Anti-Rugas para Pele Sensível
Tretinoína - 0,01 a 0,05%
Alfa Bisabolol - 0,5%
Gel de Lubrajel qsp. - 50g

Modo de usar: aplciar nas regiões afetadas à noite. Durante o dia, recomenda-se o uso de fotoprotetores.

Hipercromias
1. Associação com Tretinoína e Hidrocortisona
Hidroquinona - 3%
Ácido Kójico - 2%
Tretinoína - 0,05%
Hidrocortisona - 1%
Gel de Natrosol ou Creme Lanette qsp. - 30g

Obs: as formulações com hidroquinona e ácido kójico devem conter um antioxidante como metabissulfito de sódio e um quelante como o EDTA.

Hiperqueratoses, Ictiose
1. Tretinoína 0,1%
Tretinoína - 0,1%
Creme ou Loção Cremosa qsp. - 100g

Modo de usar: aplicar nas regiões afetadas à noite. Durante o dia, aplciar creme hidratante ou, se as aplicações forem feitas em áreas expostas ao sol, bloqueador solar.

Língua Nigra Vilosa
1. Tretinoína
Tretinoína - 0,05%
Propilenoglicol qsp. - 50mL

Modo de usar: aplicar com uma espátula 1 a 2 vezes ao dia.

Aditivação da Tretinoína (Pó) em Diversas Formas Farmacêuticas

• Soluções
- Alcoólicas: dissolver diretamente no álcool;
- Hidroalcoólicas: dissolver no álcool e em seguida acrescentar a água;
- Hidro-propileno-alcoólicas: dissolver na solução propileno-alcoólica e acrescentar a água.

• Pomadas: reduzir a pó fino e incorporar a pomada previamente elaborada.

• Emulsões: reduzir a pó fino e incorporar na emulsão (ex. creme, loção cremosa) previamente elaborada.

• Géis: dissolver em álcool ou em solução propileno-alcoólica e acrescentar sobre o gel previamente elaborado. O ácido retinóico diferentemente de outros ácidos é compatível com géis não-iônicos (ex. gel de hidroxietilcelulose, gel de hidroxipropilcelulose, e outros) e também com géis aniônicos (ex. gel de carbômero ou Carbopol).

Soluções Auxiliares Diluídas de Tretinoína

A tretinoína é empregada em concentrações variadas, normalmente na faixa de 0,01 a 0,1%. Entretanto, concentrações maiores são eventualmente utilizadas em preparações para peelings (1 a 10%) destinadas ao uso em consultórios e aplicadas por profissional (Kede & Sabatovich, 2004; Batistuzzo et al., 2006). A manipulação de formulações em pequenas quantidades, contendo tretinoína em concentrações menores, implica na pesagem de quantidades diminutas deste fármaco. Para se evitar erros de pesagem e, consequentemente, desvios de teor no produto final, é recomendável o uso de solução auxiliar diluída da tretinoína. Contudo, as soluções auxiliares diluídas devem ser preparadas para o uso em um curto período de tempo (não ultrapassar a 15 dias) e armazenada adequadamente em condições ideais.

A seguir, relacionamos alguns exemplos de soluções auxiliares diluídas de tretinoína para o emprego em formas farmacêuticas diversas:

1. Solução auxiliar diluída de Tretinoína a 0,5% (p/v)
Tretinoína ............................................................. 0,5g
BHT (butilhidroxitolueno)....................................... 0,1g
PPG-14 butil éter * qsp 100mL
*Ucon Fluid AP da Ion.

Indicação: Para uso no preparo de emulsões cremosas e pomadas.
Fator de correção = 200

Procedimento de preparo:
1. Em um gral de vidro, triturar o BHT e a tretinoína.
2. Adicionar, lentamente, o PPG-14 butil éter, triturando após cada adição.
3. Transferir a preparação para um cálice ou proveta graduada e ajustar para o volume final com o PPG-14 butil éter.
4. Envasar em frasco de vidro âmbar.

Nota: Preparar quantidade suficiente para consumo de, no máximo, 15 dias.
Conservar em temperatura ambiente controlada.

2. Solução auxiliar diluída de Tretinoína 0,5% (p/v)
Tretinoína ....................................................0,5 g
Álcool absoluto ............................................45 mL
Acetona .......................................................10mL
BHT (butil hidroxi tolueno)............................0,05g
PPG-5 ceteth-20*.........................................9,5 mL
Polietilenoglicol 400** q.s.p. ........................100mL
* Álcool cetílico propoxilado (5 OP) e etoxilado (20 OE) (Acqualsolv da Chemyunion ou Procetyl AWS da Croda);
**Carbowax 400 ou Macrogol 400.

Indicação: Para uso no preparo de géis (preferencialmente géis alcoólicos) e soluções alcoólicas, hidroalcoólicas ou hidro-propileno-alcoólicas.
Fator de correção = 200

Procedimento de preparo:
1. Dissolver a tretinoína e o BHT na acetona;
2. Adicionar o PPG-5 ceteth-20 e misturar;
3. Adicionar. em seguida. o álcool absoluto e misturar;
4. Ajustar para o volume final com polietilenoglicol 400. Misturar.
5. Envasar em frasco de vidro âmbar.

Nota: Preparar quantidade suficiente para consumo de no máximo 15 dias.
Conservar em temperatura ambiente controlada.

3. Solução auxiliar de Tretinoína a 0,2% (p/v)
Tretinoína .......................................................... 0,2g
BHT (butilhidroxitolueno).................................... 0,05g
Álcool etílico q.s.p. ............................................. 100mL

Indicação: para uso no preparo de géis (preferencialmente géis alcoólicos) e soluções alcoólicas, hidroalcoólicas ou hidro-propileno-alcoólicas.
Fator de correção: 500

Procedimento de preparo:
1. Em um gral de vidro triturar a tretinoína e o BHT.
2. Adicionar o álcool etílico e misturar até dissolução.
3. Ajustar para o volume final com álcool etílico. Misturar.
4. Envasar em frasco de vidro âmbar.

Nota: Preparar quantidade suficiente para consumo de, no máximo, 15 dias.
Conservar em temperatura ambiente controlada.

Exemplo de Cálculo

Seja a seguinte prescrição:
Rx
Creme com tretinoína 0,025% 20g

Como manipular?
Cálculo da quantidade de tretinoína (regra de três)
0,025 g ___________100g
X _______________20g

X = 0,005 g (quantidade de tretinoína requerida em 20g de creme de tretinoína a 0,025%).

Considerando a utilização da solução auxiliar diluída de tretinoína a 0,5% (Fc = 200).
0,005 x 200 (fator de correção da diluição) = 1mL da solução auxiliar.

Resposta:
Aditivar 1mL da solução auxiliar diluída de tretinoína a 0,5% em quantidade suficiente de creme base para completar 20g.

Nota: Deve se acrescentar uma quantidade complementar BHT como antioxidante de modo a obter concentração de cerca de 0,05% deste adjuvante. O mesmo poderá ser previamente diluído em qs de álcool.
Envasar em bisnaga de alumínio revestida.
Sugerimos adotar um prazo de validade não superior a 3 meses.

Fontes:
Ortofarma, por Anderson de Oliveira Ferreira, MSc.
Batistuzzo, J.A.O. et all. Formulário Médico Farmacêutico. 3a ed. São Paulo: Pharmabooks, 2006.

Referências:
1. Parfitt, K, ed. Martindale The Complete Drug Reference. 32nd ed. London: The Pharmaceutical Press, 1999.
2. The United States Pharmacopeia XXIV. Rockville, MD: The United States Pharmacopeial Covention, 1999.
3. Trissel, L.A. Trissel’s Stability of Compounded Formulations. 2nd ed. Washington: American Pharmaceutical Association, 2000.
4. García, Ma T. C. et al. Monografías Farmacéuticas. 1ª ed. Colégio Oficial de Farmacéuticos de La Provincia de Alicante, 1998.
5. Fernández-Montes, E.A. Manual de Formulación Magistral Dermatológica. 1ªed. Madrid: E. Alía, 1998.
6. Kede, M.P.V. & Sabatovich, O. Dermatologia Estética. 1ª ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2004. p.426.
7. Batistuzzo, J.A.O. et all. Formulário Médico Farmacêutico. 3a ed. São Paulo: Pharmabooks, 2006.
8. Sampaio, A. C. Curso de Manipulação Farmacêutica Avançada – Módulo 2. São Paulo: Consulcom, 2001.